Männliches Hormon kehrt die Zellalterung in klinischen Studien um

In der embryonalen Phase, in der sich alle Gewebe bilden, wird die Telomerase in praktisch allen Zellen exprimiert

Bild: Wikimedia Commons

Das im menschlichen Organismus natürlich vorkommende Telomeraseenzym ist die bekannte Substanz, die dem Konzept des zellulären „Elixiers der Jugend“ am nächsten kommt.

In einer kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie haben brasilianische und amerikanische Forscher gezeigt, dass es möglich ist, die Produktion dieses Proteins durch die Verwendung von Sexualhormonen zu stimulieren.

Die Strategie wurde bei Patienten mit genetischen Erkrankungen getestet, die mit Mutationen im für Telomerase kodierenden Gen verbunden sind, wie z. B. aplastische Anämie und Lungenfibrose, und es wurde gezeigt, dass sie in der Lage sind, die durch den Enzymmangel verursachten Schädigungen des Körpers zu bekämpfen.

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit den National Institutes of Health (NIH) in den USA durchgeführt. Zu den brasilianischen Autoren zählen Phillip Scheinberg, Leiter des Hämatologischen Dienstes am Krankenhaus São José, Associação Beneficência Portuguesa de São Paulo, und Rodrigo Calado, Professor an der Ribeirão Preto School of Medicine an der Universität von São Paulo (FMRP-USP) und Mitglied des Cell Therapy Center (CTC), eine der CEPIDs, die von der São Paulo Research Foundation (Fapesp) unterstützt werden.

„Einer der mit dem Altern verbundenen Prozesse ist die Verkürzung von Telomeren, Strukturen an den Enden von Chromosomen, die zum Schutz der DNA dienen, sowie von Kunststoff an den Enden von Schnürsenkeln. Jedes Mal, wenn sich die Zelle teilt, schrumpfen die Telomere, bis sich die Zelle nicht mehr vermehren kann und stirbt oder senesziert. Aber das Telomeraseenzym kann die Telomerlänge auch nach der Zellteilung intakt halten “, erklärte Calado.

In der Praxis, sagte der Forscher, erlaubt die Größe der Telomere, das "Alter" einer Zelle zu messen, das im Labor gemessen werden kann. Um diese Alterung zu verhindern, können einige Zellen mittels Telomerase die Telomere durch Zugabe von DNA-Sequenzen verlängern und so ihre Vermehrungskapazität und ihre „Jugend“ erhalten.

In der embryonalen Phase, in der sich alle Gewebe bilden, wird Telomerase in praktisch allen Zellen exprimiert. Nach dieser Zeit synthetisieren nur diejenigen, die sich ständig teilen, das Enzym weiter, wie dies bei hämatopoetischen Stammzellen der Fall ist, aus denen verschiedene Blutbestandteile entstehen.

„Aplastische Anämie ist eine der Krankheiten, die durch Telomerasemangel verursacht werden können. Es kommt zu einer frühen Alterung der Knochenmarkstammzellen und folglich zu einer unzureichenden Produktion von weißen, roten Blutkörperchen und Blutplättchen. Der Träger ist auf regelmäßige Bluttransfusionen angewiesen und anfälliger für Infektionen “, erklärte Calado.

Der Mangel an Telomerase kann auch die Funktion der Leber (Zirrhose), der Lunge (Fibrose) und anderer Organe beeinträchtigen und das Risiko für einige Krebsarten um das bis zu 1200-fache erhöhen.

Seit den 1960er Jahren, so der CTC-Forscher, gibt es klinische Beweise dafür, dass Patienten mit aplastischer Anämie gut auf die Behandlung mit männlichen Hormonen (Androgenen) ansprechen.

Im Jahr 2009 zeigten Calado und Kollegen in einem im Blood Magazine veröffentlichten Artikel, dass Androgene - die im menschlichen Körper in Östrogene umgewandelt werden - an weibliche Hormonrezeptoren in der Promotorregion des Telomerase-Gens binden und so die Synthese des Enzyms stimulieren in den Zellen.

"Diese Studie, die wir gerade veröffentlicht haben, hatte das Ziel zu sehen, ob dieser Effekt, den wir im Labor beobachtet hatten, auch beim Menschen auftrat, und die Ergebnisse zeigen, dass dies der Fall ist", sagte Calado.

Laut dem Forscher wurde beschlossen, Patienten anstelle von Östrogen mit Androgen zu behandeln, da diese Art von Medikament bei angeborenen Anämien seit langem angewendet wird und den Vorteil bietet, die Zunahme der Hämoglobinmasse (rote Blutkörperchen) zu stimulieren. - etwas, was das weibliche Hormon nicht kann.

Klinische Studie

Die Behandlung mit dem Steroid Danazol - einem synthetischen männlichen Hormon - wurde zwei Jahre lang an 27 Patienten mit einer Mutation im Telomerase-Gen getestet, die an aplastischer Anämie litten. Einige litten auch an Lungenfibrose, einer Krankheit, die durch den Ersatz von funktionellem Lungengewebe durch Narbengewebe gekennzeichnet ist.

„Das Telomer eines gesunden Erwachsenen beträgt durchschnittlich 7.000 bis 9.000 Basenpaare. Ein normales Individuum verliert durchschnittlich zwischen 50 und 60 Basenpaare pro Jahr; Ein Patient mit Telomerasemangel kann 100 bis 300 Basenpaare pro Jahr verlieren. Patienten, die Danazol erhielten, hatten jedoch nach zwei Jahren eine durchschnittliche Länge von 386 Basenpaaren in den Telomeren “, sagte Calado.

Zusätzlich stieg die Hämoglobinmasse von 9 g pro Deziliter auf durchschnittlich 11 g / dl. Eine Person ohne Anämie hat normalerweise zwischen 12 g / dl und 16 g / dl, aber die beobachtete Verbesserung war ausreichend, um die Patienten von Bluttransfusionen unabhängig zu machen.

Bei Patienten mit Lungenfibrose hat sich der degenerative Zustand nicht mehr entwickelt - ein großer Fortschritt, da es sich um eine Krankheit handelt, für die es keine Behandlung gibt.

„Nach dem Ende des Protokolls wurde die Medikation abgesetzt und wir bemerkten einen Rückgang der Anzahl. Mehrere Patienten nahmen die Medikamente wieder ein, jetzt jedoch in kleineren Dosen, die individuell angepasst wurden, um Nebenwirkungen zu minimieren “, sagte Calado.

Wie andere anabole Steroide kann Danazol für die Leber toxisch sein, bei Männern eine Hodenatrophie und bei Frauen eine gewisse Maskulinisierung verursachen. Einige Patienten, die ursprünglich an der Studie teilgenommen hatten, zogen sich während des gesamten Prozesses aufgrund von Beschwerden wie Krämpfen und Schwellungen zurück.

In einem neuen Protokoll, das derzeit im USP Blood Center in Ribeirão Preto durchgeführt wird, wurde der gleiche Ansatz mit einem anderen injizierbaren männlichen Hormon namens Nandrolon getestet. Die Studie wird von FAPESP und dem Nationalen Rat für wissenschaftliche und technologische Entwicklung (CNPq) unterstützt.

„Die Auswirkungen von Nandrolon auf die Leber sind viel geringer als die von Danazol, und die vorläufigen Ergebnisse zeigen zumindest aus hämatologischer Sicht eine Verbesserung. Telomere müssen noch evaluiert werden “, sagte Calado.

Eine andere zukünftige Möglichkeit, überlegte der Forscher, besteht darin, die Entwicklung von Arzneimitteln zu untersuchen, die in der Lage sind, an den Östrogenrezeptor zu binden und das Telomeraseenzym zu stimulieren, ohne die anderen Wirkungen von anabolen Hormonen im Körper zu verursachen.

Langlebigkeit

Obwohl die Ergebnisse der Studie darauf hinweisen, dass es möglich ist, mit dem Konsum von Medikamenten einen der biologischen Faktoren des Alterns rückgängig zu machen, ist noch nicht klar, ob bei gesunden Menschen die Vorteile der Behandlung die Risiken überwiegen, insbesondere wenn der Konsum von Sexualhormonen beteiligt ist.

„Dies müsste im Rahmen eines Forschungsprotokolls untersucht werden. Zum Beispiel gibt es im Fall eines Hormonersatzes nach der Menopause eine Reihe von Vorteilen: Erhaltung der Knochenmasse, Libido, Herz-Kreislauf-Gesundheit. Andererseits besteht ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Diese Behandlung wird heute nicht mehr wahllos empfohlen “, kommentierte Calado.

Nach Einschätzung des Forschers ist es möglich, dass einige Personengruppen - wie Patienten, die sich einer Chemotherapie und Strahlentherapie unterziehen - in Zukunft von Arzneimitteln profitieren können, die die Telomerase stimulieren können.

„Krebsbehandlungen beschleunigen normalerweise die Zellalterung und können möglicherweise durch Stimulierung der Telomerase rückgängig gemacht werden. Andererseits kann eine zu starke Dehnung der Telomere die Entwicklung von Krebs fördern, da dies die Zellproliferation begünstigt. All dies muss noch untersucht werden “, sagte er.

Der Artikel Danazol-Behandlung für Telomerkrankheiten (doi: 10.1056 / NEJMoa1515319) kann hier gelesen werden.

Quelle: Agência Fapesp